基因编辑是当前生物领域非常前沿和热门的研究领域之一，其最常用的工具酶Cas9和最近开发的Cas3都被称为神奇的“魔剪”分子。然而，在基因编缉过程中，这些基因编辑工具酶分子极有可能进行错误的编辑，导致不可预测的错误后果，因而在生物治疗以及其他应用方面上存在着潜在的严重安全问题。如何在时间和空间上有效地和选择性地抑制这些“魔剪”分子是当前一个重要科学问题。CRISPR-Cas免疫系统本是细菌用来防御外源核酸类物质（如噬菌体、质粒等）的入侵的重要措施，然而在生物共进化过程中，噬菌体也进化出了独特的抑制CRISPR-Cas系统的蛋白，即anti-CRISPR蛋白。目前已经发现来源噬菌体AcrF3蛋白能够有效抑制I-F型CRISPR-Cas系统效应酶分子Cas3，但具体作用机制完全不清楚。朱永群课题组首次表达纯化了来源于绿脓杆菌的Cas3效应分子（简称PaCas3）与其anti-CRISPR蛋白AcrF3的复合物，通过生化研究发现AcrF3以同源二聚体的方式作用于PaCas3，同时揭示了PaCas3是一个二价金属离子依赖的核酸酶，在国际上首次揭示全新anti-CRISPR蛋白抑制基因编辑工具中的“魔剪”分子（即CRISPR-Cas免疫系统效应酶分子）的功能机制。该项目研究成果为基因编辑工具CRISPR-Cas免疫系统效应酶分子的安全应用提供了重要启示，即可以利用anti-CRISPR蛋白对基因编辑的“魔剪”分子安装一个安全锁，以便在时间和空间上对基因编辑进行控制，从而有望解决CRISPR-Cas基因编辑工具的持续激活等众多问题。

项目：全哺乳动物“母体-胚胎转换”的调控机制研究　　　项目负责人：范衡宇

“母体-胚胎转换”是生命个体的发育起点，稍有不慎会造成母子间两套遗传信息衔接不上无法继续发育。了解“母体-胚胎转换”调控机制，为提高辅助生殖成功率，治疗不孕不育提供了可靠的理论依据。范衡宇课题组利用基因敲除小鼠为模型，致力于寻找在“母体-胚胎转换”过程中的关键母源性因子，找到了多个触发母体-胚胎转换、启动早期胚胎发育的新型母源因子；把LPA“喂”给胚胎从而激活YAP，促进胚胎发育，解释了“胚胎在体外培养系统中总是发育得不如体内好”这个问题；阐明了蛋白激酶ERK1/2把“母体-胚胎转换”和减数分裂进程偶联在一起的分子机制。以上研究成果在著名国际期刊Nature Structure and Molecular Biology、Cell Research和Development等杂志上发表，受到了业界关注。

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项目：蛋白质分子修饰与宿主抗病毒防御　　　项目负责人：徐平龙

细胞质核酸识别及其启动的抗病毒宿主防御是我们机体中存在于几乎所有类型细胞的一类古老而进化上高度保守的生物学机制。该机制不仅对于我们抵抗病毒感染至关重要，也在自身免疫疾病、神经退行性疾病、肿瘤发生以及多种细胞进程中有关键功能。能否对抗并逃逸该防御系统是病毒具有致病性的主要因素。因此，抗病毒宿主防御机制研究有重要的科学认知价值和应用前景。在抗病毒天然免疫新信号机制探索中，徐平龙实验室发现了核酸识别通路及抗病毒防御的关键转录因子IRF3的全新修饰和调控模式，并解析了起修饰激酶Mst1在小鼠与斑马鱼中的抗病毒生理功能。实验室也坚定了抗病毒宿主防御信号复合体中一个关键的调控因子――蛋白磷酸酶PPM1A，并阐明了其在小鼠和斑马鱼这两种模式动物中的抗病毒生理功能。在探索宿主防御的新生物学功能中，课题组首次提出了核酸识别机制在调节性T淋巴细胞分化和上皮细胞间充质转化这些肿瘤免疫和转移过程中的关键功能和机制。在细胞微环境和宿主防御互作研究中，首次提出并阐明了细胞营养与接触状态通过Hippo通路调控细胞质核酸识别和抗病毒宿主防御的功能和分子机理。上述一系列的创新成果在理解细胞质核酸识别和抗病毒宿主防御的基础研究上获得了突破性进展，对病毒感染和自身免疫疾病的基础和临床研究以及新药研制具有重要的指导意义。研究工作也受到国内外同行的极大关注和高度评价。

项目：动物觅食行为调控的神经生物学机制　　　项目负责人：王立铭

包括人类在内，动物的生存和健康很大程度上依赖于对机体能量薯片的精确调控。王立铭实验室利用果蝇成虫系统建立了在实验室条件下觅食活动的定量行为学模型，发现饥饿的果蝇呈现物理活性的持续增强。利用该觅食行为模型和RNA干扰（RNA interference）技术，系统分析了三十一个已知的果蝇神经肽受体在觅食行为中的功能。筛选结果显示，两个功能上相互拮抗的神经肽受体调节觅食行为：胰岛素受体以及脂肪动员激素受体。同时，利用定量化的觅食以及进食模型，发现机体能量水平对这两种行为的调节是相互独立的，从而提示动物神经系统在存在多种独立感知饥饿、并引发不同的行为输出的机制。这个发现挑战了长期以来的来自哺乳动物研究的认知，即动物中枢神经系统存在感知机体能量水平的单一功能单位。研究成果首次在果蝇系统中阐述了中枢神经系统感知机体能量水平并调控觅食行为的神经生物学机制。在激素水平揭示了觅食和进食行为由相互独立的系统所调控，提示大脑可能存在多个独立机制监测机体的能量变化。这些工作为理解机体代谢状态调控不同行为、以及这些调控机制如何在神经性厌食症和贪食症中被破坏提供了有效信息。

项目：新型核酶Pistol的结构与催化机制研究　　　项目负责人：任艾明

核酶是一类重要的具有催化功能的非编码RNA分子。根据催化机制的不同，核酶分为自剪切型核酶和金属酶。Pistol核酶是最近在基因组对比中发现三类新型小自剪切型核酶之一。利用X-射线晶体学的方法，任艾明实验室解析了来自env25的Pistol核酶的三维空间结构。该结构整体采用假节镶嵌的构象，催化位点处于in-line活性进攻状态，高度保守的碱基G40和A32在反应中充当了广义碱和广义酸的作用。此项工作为研究RNA分子的结构特征与功能关系提供了重要的结构信息；为开发Pistol核酶在医学、药学等方面的应用提供了一定的理论依据；同时也为“RNA世界起源说”提供了强有力的支持。