2019年1月21日，永利yl23411官网登录冯新华实验室在Nature Cell Biology (自然•细胞生物学)在线发表了题为“ALK phosphorylates SMAD4 on tyrosine to disable TGF-β tumor suppressor functions”的研究论文。该研究首次揭示了在间变性淋巴瘤激酶（ALK）阳性肿瘤中SMAD4存在酪氨酸磷酸化修饰，此修饰导致经典TGF-β/SMAD信号通路的功能丧失，而ALK抑制剂能够恢复ALK阳性肿瘤细胞对TGF-β信号的响应。该研究对于细胞信号转导的精细调控具有重要的理论意义，同时对于癌症靶向治疗具有一定的指导意义。

  TGF-β在癌症发生的早期具有重要抑癌作用，但癌细胞自身常会建立起逃逸TGF-β信号的分子机制。例如，介导TGF-β信号的关键蛋白SMAD4在胰腺癌和消化道肿瘤中会发生高频率的缺失和突变。但是，在很多其它类型的癌症中却极少出现SMAD4基因的变异，这表明非肠胃道癌症细胞中可能存在其它导致TGF-β信号失活的调控机制。众所周知，许多癌症如淋巴瘤、肺癌、神经母细胞瘤中存在ALK的异常激活。该研究发现，在ALK阳性肿瘤细胞中，激活型ALK直接结合SMAD4并对其第95位酪氨酸（Tyr95）进行磷酸化修饰（PY95）。由于Tyr95位点位于SMAD4的DNA结合结构域，该位点的磷酸化修饰导致SMAD4丧失了与DNA结合的能力。进一步实验分析表明，磷酸化的SMAD4不能正常传递TGF-β信号和调控下游基因的表达，导致TGF-β的肿瘤抑制功能丧失。长期以来TGF-β研究领域均未发现SMAD家族蛋白存在酪氨酸位点的磷酸化修饰，鉴于大多数肿瘤细胞具有不同酪氨酸激酶的持续性激活，该研究为TGF-β信号的调控提出了一种新机制。  

   该研究还发现在人间变性淋巴瘤中，ALK阳性与SMAD4的PY95呈现强烈的正相关，提示SMAD4的PY95可以作为ALK阳性的新型诊断标记。此外，ALK抑制剂目前是治疗ALK阳性非小细胞肺癌的一线靶向药物，该药物治疗其它ALK阳性癌症的临床试验也在进行中。该研究发现ALK抑制剂能够消除SMAD4的酪氨酸磷酸化，从而恢复ALK阳性肿瘤细胞对TGF-β信号的响应。由于TGF-β信号通路能够调节机体的许多生理和病理反应（包括免疫抑制、器官纤维化及肿瘤转移），该研究也提示了ALK抑制剂的潜在副作用，为ALK阳性癌症的靶向治疗中ALK和TGF-β抑制剂联合用药的可行性提供了理论依据。

        图注：ALK阳性肿瘤中SMAD4酪氨酸磷酸化在TGF-β信号转导中的作用示意图。

      在正常的生理条件下，SMAD复合物转导TGF-β肿瘤抑制信号。在激活型ALK（caALK）的肿瘤中，持续性激活的ALK直接磷酸化SMAD4的酪氨酸位点。尽管存在SMAD复合体，但SMAD4不能与DNA结合，因此无法诱导肿瘤抑制所必需的基因表达。

       该研究论文第一作者张倩婷曾获得永利yl23411官网登录争创优秀博士学位论文资助。此项研究的部分工作获得了国家自然科学基金重大项目和重点项目、科技部国家重大研究计划以及永利yl23411官网登录基本科研业务费专项资金的支持。

        原文链接：https://www.nature.com/articles/s41556-018-0264-3