NF-κB是一种广泛存在于真核细胞中，调节基因转录的蛋白复合物，其信号通路的精细调控，与免疫反应和其他例如细胞增殖、转化、凋亡等关键病理生理过程密切相关。作为经典NF-κB信号通路的关键调控因子，IKKβ起到识别并磷酸化下游底物IκB家族蛋白的作用。磷酸化的IκB家族蛋白，即IκBα和p105蛋白，通过泛素化修饰和蛋白酶体依赖性降解途径，将具有转录起始活性的NF-κB分子释放到细胞核中，启动相关基因的表达。在不同的病理生理情况下，IKKβ经不同的刺激和调节机制诱导不同底物的活化，但目前领域内对IKKβ如何选择性识别特定底物的分子机制还所知甚少。

        经典NF-κB通路在各种髓样细胞介导的先天免疫应答中起重要作用，该途径的激活也与炎症性肠病（IBD）的发生密切相关。研究表明，具有突变Nfkb1基因（编码p105）的IBD患者病理表现更为严重，而不能表达p105的突变体小鼠会出现自发性肠道炎症的情况。因此，IKKβ对p105的选择性识别和激活在IBD的发生发展过程中起重要作用。由于NF-κB参与各种生理病理过程，目前抑制该通路的药物具有广泛的副作用，不能实现临床上有效的肠道炎症治疗。

        2021年1月13日，永利yl23411官网登录靳津教授及东南大学李异媛共同通讯在Science Advances 在线发表题为“Substrate-specific recognition of IKKs mediated by USP16 facilitates autoimmune inflammation”的研究论文。他们发现即使在缺失IκBα招募蛋白NEMO的情况下，p105仍然存在一定程度的磷酸化。在经典NF-κB通路的活化过程中，IKKβ被非蛋白水解性的泛素化修饰，而这种泛素化修饰作用抑制了IKKβ磷酸化p105的能力，但又不影响另一种底物IκBα。通过质谱分析，他们确定了一种特异结合IKKα和IKKβ的去泛素化酶USP16。USP16缺失的髓样细胞中p105的活化明显减少，而IκBα不受影响，且在受到Toll样受体（TLR）激动剂刺激时，NF-κB通路靶向的促炎因子IL-6、IL-12a、TNF-α的分泌能力明显下降。生化实验表明，USP16参与经典NF-κB信号通路的激活，与IKKβ结合后，USP16特异性擦除IKKβ上K6和K33-linked多聚泛素化链，去泛素化的IKKβ选择性识别并磷酸化p105，从而实现对NF-κB信号通路的进一步激活。髓样细胞中条件性敲除USP16的小鼠在实验性结肠炎和结肠癌模型中，表现出明显减轻的炎性症状，肿瘤发生也明显减少。

       该研究将USP16及其介导的IKKβ泛素化确定为NF-κB信号传导和炎症性肠病发生的新型调节机制，并提示了USP16在结肠炎介导的结直肠癌发病机理中的重要作用，为髓样细胞介导的炎症性肠病治疗提供了新的干预靶点。

靳津教授课题组的博士生余见帅，黄涛和张瑜为本文的共同第一作者，永利yl23411官网登录靳津教授和东南大学李异媛副研究员为本文的共同通讯作者。

原文链接：https://advances.sciencemag.org/content/7/3/eabc4009