细胞可塑性对干细胞、再生、肿瘤、衰老等领域至关重要。2023年5月16日，祝赛勇实验室在PNAS杂志在线发表题为“Harnessing endogenous transcription factors directly by small molecules for chemically induced pluripotency inception”的研究论文，筛选发现促进细胞重编程的小分子药物，并揭示了细胞命运调控新机制。

诱导多能干细胞（iPSCs）具备类似于胚胎干细胞的无限自我更新能力和多胚层分化潜能，被广泛应用于疾病建模、药物开发和再生医学。相比于转基因，化学生物学手段具有操作简便且处理可逆等优点。细胞化学重编程是近年来干细胞领域的一个重大突破；但是，细胞化学重编程仍存在效率低、分子机制不清晰等问题，严重阻碍了其应用，并限制了我们对其分子机理的深入解析。

为解决效率低和机制不清晰等问题，本研究首先通过开展化学小分子文库筛选，发现一个新的小分子CD3254通过激活内源转录因子RXRα，显著提高细胞化学重编程效率。通过一系列实验证明CD3254处理获得的化学诱导多能干细胞具备多能性，能够分化成三个胚层细胞和组织，将ciPSCs打到小鼠胚胎，能够获得健康的小鼠。进一步的机制研究揭示，CD3254-RXRα能够直接转录激活RNA外切体（RNA exosome）的所有11个基因（Exosc1-10和Dis3），而且相关功能实验也证明RNA外切体在细胞重编程过程中是必不可少。有意思的是，在重编程过程中RNA 外切体能够降解转座子相关RNAs，其中多数转座子属于MMVL30家族；进一步功能实验表明MMVL30是细胞化学重编程的一个新障碍，其敲低可以促进细胞重编程效率；重要的是，CD3254-RXRα-RNA外切体这一信号轴可以通过降解MMVL30转座子相关RNAs，减少细胞内双链RNAs的形成，减弱双链RNAs引发的细胞炎症反应（包括IFN-γ和TNF-α等通路），从而有效促进细胞重编程。

图1. CD3254-RXRα转录激活RNA外切体并调控炎症反应促进细胞化学重编程

总之，该研究为如何利用环境信号调控细胞命运决定及转换提供了新手段，有助于我们更深入理解细胞命运可塑性机理；更重要的是，机制研究揭示小分子药物CD3254可以直接激活RNA外切体，并能调控转座子RNAs介导的炎症反应，为精准操纵细胞命运提供了重要理论基础，在疾病治疗及再生医学中具有广泛应用潜力。

祝赛勇实验室2018级博士生金燕和2019级博士生陆云昆为论文的共同第一作者，祝赛勇研究员为论文的通讯作者。该课题受到了国家自然科学基金、科技部重点研发计划、浙江省自然科学基金等项目的资助。

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        原文链接：https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.2215155120