H3K36甲基化是生物体内重要的组蛋白修饰之一。其中H3K36me3的研究较多，主要在基因区富集，功能包括调控转录起始[1]，pre-mRNA的剪切，异常转录的抑制，RNA m6A修饰和DNA修复等。而H3K36me2目前研究较少，在基因区和基因间区都有富集，通常与其他组蛋白修饰协同调控基因的表达。之前的研究发现NSD1介导的H3K36me2可以抑制全基因组内H3K27me3的扩增[2]，从而间接调控了基因的激活表达。此外，NSD1突变或异常表达也与许多肿瘤疾病相关，包括成神经细胞瘤、小儿急性骨髓性白血病、Sotos综合症和胶质瘤等[3,4]。然而关于H3K36me2调控基因表达的具体机制目前尚不清楚。
2021年6月9日，方东课题组在Nucleic Acids Research杂志上在线发表了题为“The H3K36me2 methyltransferase NSD1 modulates H3K27ac at active enhancers to safeguard gene expression”的研究论文，报道了在敲除NSD1的小鼠胚胎干细胞中，H3K36me2的降低与H3K27ac的增加在活跃的增强子区域内关联，直接导致了中胚层相关基因的上调表达，同时也提出了NSD1可以召募H3K27ac去乙酰化酶HDAC1来共同调控活跃的增强子激活情况。
本研究发现在小鼠胚胎干细胞中，NSD1的敲除同时导致了几乎相同数量的基因上调和下调，其中下调的基因表达主要与H3K27me3修饰增强有关，而上调的基因表达主要与活跃的增强子区域内H3K27ac的修饰增强有关，这些基因主要参与调控由小鼠胚胎干细胞向中胚层的发育过程。分子机制上，NSD1是通过召募HDAC1来降低活跃的增强子区域内H3K27ac水平，从而阻止该区域过度乙酰化造成的持续激活现象的发生（图1）。
图1 NSD1召募HDAC1协同调控活性增强子下游的基因表达
鉴于NSD1失调会导致多种疾病的发生，且难以治疗，而针对H3K36me2甲基化酶的抑制剂又难以特异性靶向的现状[5]，本研究提供了新的可治疗靶点HDAC1，为NSD1突变或异常表达导致的疾病提供了新的治疗方向。
方东研究员为本文的通讯作者，博士研究生房圆、唐寅、张燕君和永利yl23411官网登录医学院博士研究生泮亦昕为共同第一作者，该工作得到了永利yl23411官网登录医学院袁瑛教授课题组的支持与合作，受到国家自然科学基金的资助。
参考文献
1. Huang, C. and Zhu, B. (2018) Roles of H3K36-specific histone methyltransferases in transcription: antagonizing silencing and safeguarding transcription fidelity. Biophys Rep, 4, 170-177.
2. Yuan, W., Xu, M., Huang, C., Liu, N., Chen, S. and Zhu, B. (2011) H3K36 methylation antagonizes PRC2-mediated H3K27 methylation. J Biol Chem, 286, 7983-7989.
3. Kurotaki, N., Imaizumi, K., Harada, N., Masuno, M., Kondoh, T., Nagai, T., Ohashi, H., Naritomi, K., Tsukahara, M., Makita, Y. et al. (2002) Haploinsufficiency of NSD1 causes Sotos syndrome. Nat Genet, 30, 365-366.
4. Papillon-Cavanagh, S., Lu, C., Gayden, T., Mikael, L.G., Bechet, D., Karamboulas, C., Ailles, L., Karamchandani, J., Marchione, D.M., Garcia, B.A. et al. (2017) mpaired H3K36 methylation defines a subset of head and neck squamous cell carcinomas. Nat Genet, 49, 180-185.
5. Huang, H., Howard, C.A., Zari, S., Cho, H.J., Shukla, S., Li, H., Ndoj, J., Gonzalez-Alonso, P., Nikolaidis, C., Abbott, J. et al. (2020) Covalent inhibition of NSD1 histone methyltransferase. Nat Chem Biol, 16, 1403-1410.
原文链接：https://doi.org/10.1093/nar/gkab473