泛素信号转导通路: 从基本机制到人类疾病

泛素(Ubiquitin)是一个小信号蛋白, 能连接到其他蛋白质底物, 从而改变蛋白质底物的命运与功能。泛素化是由泛素激活酶 (E1), 泛素耦联酶 (E2), 及泛素连接酶 (E3) 按顺序催化而成。泛素化的一个主要结果是通过26S蛋白酶体来降解蛋白质底物。这是真核细胞内特异性降解蛋白质的主要途径。大量的证据表明,泛素信号的异常调控和人类疾病的发生密切相关。

1. 磷酸化和泛素化的相互作用

已有的研究表明，磷酸化在泛素化蛋白质降解信号通路中起着非常重要的作用，许多泛素化底物蛋白首先要被磷酸化，然后才会被相应的泛素连接酶所识别，从而诱导泛素化蛋白质降解。泛素蛋白本身有多个磷酸化位点，它们的生物学功能还不完全清楚。我们目前针对泛素及类泛素蛋白-Nedd8上的磷酸化位点进行全面的研究。

2. 泛素化在R-loop发生中的作用

已有证据表明,泛素化和DNA损伤应答密切相关。我们的研究数据表明, Cullin/RING家族的泛素连接酶和DNA损伤的检测点控制及阻止DNA再复制有关. R-loop是在RNA/DNA杂合体和基因组上被置换的单链DNA之间形成的三链核酸结构。R-loop在转录及表观遗传学调控,DNA复制, 细胞周期, DNA损伤及免疫应答中均起重要的作用; R-loop的调节失控尤其和基因组不稳定性密切有关; R-loop可能是癌症的可靠生物标志物之一。因此, 有必要针对R-loop的发生机制做全面系统的研究。目前, 我们主要研究泛素化在R-loop发生中的作用。

3.泛素连接酶和癌症信号通路

人类基因组含有632个泛素连接酶，它们和人类的生理功能及疾病调控密切相关。许多泛素连接酶基因在癌症中存在遗传变异, 它们可能是抗癌基因或者致癌基因。 目前，我们主要研究泛素连接酶在癌症中的作用，同时，我们也开始尝试在蛋白质降解药物(PROTACs)方面开展研发工作。